The English speelt zich af in het mythische Midden-Amerikaanse landschap in het jaar 1890, en volgt Cornelia Locke, een Engelse die in het nieuwe en wilde landschap van het Westen arriveert om wraak te nemen op de man die volgens haar verantwoordelijk is voor de dood van haar zoon. Als ze Eli Whipp ontmoeten, een ex-cavalerieverkenner en van geboorte lid van de Pawnee Nation, komen ze samen en ontdekken een gedeelde geschiedenis die koste wat kost moet worden verslagen, wil een van hen overleven.
Tijdens de Grote Depressie doet een vreemdeling met een gewelddadig verleden zich voor als prediker en jut boeren in een plattelandsgemeente in Iowa op te gaan staken.
Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.
Augustus McRea en Woodrow F. Call, voormalige Texas Rangers, zijn partners en vrienden die samen vele gevaarlijke avonturen hebben beleefd. Gus is een romanticus, een rancher tegen wil en dank die weet hoe hij met vrouwen moet omgaan zonder er problemen mee te krijgen. Call is een gedreven, veeleisende man, een natuurlijk leider die geen enkel geduld kan opbrengen voor zwakheid. Hij is geobsedeerd door de droom ver weg een ranch op te zetten. De twee mannen verschillen als dag en nacht, maar beiden zijn doorzetters die weten dat ze op elkaar kunnen rekenen. Gus wordt meegezogen in Call's droom, en in hun kielzog verzamelt zich een bonte stoet cowboys, landverhuizers en verkenners.