Het is de Universele Eeuw, jaar 153. Het Zanscare-rijk, dat bijna heel Kant 2 regeert, heeft zich onafhankelijk verklaard van de oude regering, de holle en corrupte Aardefederatie. Onder de rechtvaardiging van het creëren van een nieuwe, op de ruimte gebaseerde orde, is het een invasie van de aarde begonnen; en Point Kasarelia, het illegale verblijfsgebied in Oost-Europa waar Üso Ewin en Shahkti Kareen wonen, is geen uitzondering. Terwijl ze verwikkeld raken in de gevechten tussen Zanscare en de tegengestelde verzetsorganisatie, de League Militaire, trekt het lot Üso en zijn vrienden midden in de strijd.
In een toekomst wordt de aarde gedecimeerd na de ontdekking van een mysterieus, buitenaards ruimtevaartuig genaamd 'Orphan'. Een groep onderzoekers doorzoekt de planeet op zoek naar de schijfplaten van Orphan met behulp van een mecha genaamd 'Antibodies' om het vaartuig nieuw leven in te blazen, een gebeurtenis die zou resulteren in de totale vernietiging van alle levensvormen op aarde. De hoofdrolspelers Yu Isami en Hime Utsumiya moeten een speciaal antilichaam genaamd 'Brain Powerd' gebruiken om de Orphan plannen tegen te gaan en de mensheid te redden.
De setting van de anime is een fictieve Japanse stad genaamd Sugomori City. Op een dag zegt Noriko Sonosaki tegen haar klasgenoot Katsuhira Agata: 'Je bent geselecteerd om Kiznaiver te worden.' Het Kizuna-systeem, waarmee Katsuhira zijn wonden kan delen, verbindt hem met klasgenoten wier levens en persoonlijkheden totaal verschillen van de zijne. Het Kizuna-systeem is een onvolledig systeem voor de implementatie van wereldvrede dat mensen door middel van wonden met elkaar verbindt. Iedereen die op dit systeem is aangesloten, wordt Kiznaiver genoemd. Wanneer een Kiznaiver gewond raakt, verdeelt het systeem de wond en verzendt deze naar de andere Kiznaiver. Sugomori City is gebouwd op teruggewonnen land, maar naarmate de jaren verstrijken neemt de bevolking van de stad af. Het verhaal speelt zich af in deze stad waar Katsuhira en de anderen wonen.