Trigun speelt zich af in de verre toekomst op een woestijnplaneet. Vash the Stampede is een revolverheld met een legende die zo meedogenloos is dat hij een premie van $ 60.000.000.000 op zijn hoofd heeft staan. Hele steden worden geëvacueerd bij het gerucht over zijn komst. Maar de echte Vash the Stampede, het enigmatische en conflicterende hoofdpersonage, is heldhaftiger, ook al gedraagt hij zich meestal als een volslagen idioot.
Maya Lopez bevindt zich op een zeer kwetsbare, emotionele plek. Ze heeft veel opgekropte emoties, woede en gevoelens in zich, en ze weet niet wat ze ermee moet doen. Haar meedogenloze gedrag in New York City achtervolgd haar tot in haar geboortestad. Maar als ze ooit vooruit wil komen, moet ze haar verleden onder ogen zien, opnieuw contact maken met haar Indiaanse roots en de betekenis van familie en gemeenschap omarmen.
Makoto Naegi is een gewone student zonder speciaal talent en wint een loterij om naar de prestigieuze Hope's Peak Academy te gaan, waar alleen de beste wonderkinderen aanwezig zijn. Maar in plaats van dat dit het begin is van een geweldig leven op de middelbare school, is het een kaartje tot wanhoop, want de enige manier om af te studeren aan Hope's Peak Academy is door een van je medestudenten te vermoorden of een van hun slachtoffers te zijn.
Tomoharu is een normale middelbare scholier... afgezien van het feit dat hij nooit alleen is. Achtervolgd door de geest van zijn overleden jeugdvriend, verhuist hij aan het begin van het schooljaar naar een nieuwe woning.
Het leven blijkt echter iets moeilijker dan verwacht als zijn huis wordt overspoeld door verschillende vrouwelijke occulte gebruikers. Om de zaken nog erger te maken, wordt hij verwikkeld in een epische strijd om een mysterieuze koffer te beschermen, die momenteel verborgen is in het huis.
Yaiba is voorbestemd om een bekwame samoerai te worden en wijdt zich met lichaam en ziel aan intensieve training in het hart van de tropische jungle. Een speling van het lot dwong hem om samen met zijn vader naar Tokio te reizen, waar hij het pad kruiste van Takeshi Onimaru, een even vurige als ambitieuze vechter, die zijn vaste tegenstander werd. Helaas neemt hun confrontatie een tragische wending wanneer de laatste, door het voorouderlijke zwaard van zijn familie te grijpen, bezwijkt voor de invloed van een demonische kracht. Zo begint een gevaarlijk avontuur voor Yaiba, onderbroken door onverwachte ontmoetingen en titanengevechten.
Het lot van drie mensen is verweven in de slag om het Teutoburgerwoud in 9 na Christus, waarbij Germaanse krijgers de verspreiding van het Romeinse rijk een halt toeroepen.
