Ed, Edd n Eddy gaat over drie goede vrienden die samen de puberteit trachten de baas te worden. De drie vrienden hebben wel totaal verschillende karakters. Hun puberale lompheid, tegenstrijdigheid en verwardheid waarmee ze dagelijks worstelen geeft daar nog eens extra accent aan. Voortdurend worstelen ze met hun hormonale chaos, jeugdpuistjes en vet haar. Maar ze zijn vrienden want ze dragen dezelfde naam. Een opeenvolging van komische kapriolen van drie verwarde jongens die de weg naar volwassenheid nog niet kennen.
De slapstick-avonturen van de ongelukkige Gilligan, de lankmoedige Skipper en hun bende schipbreukelingen die niet bij elkaar passen, zijn allemaal gestrand op een onbekend onbewoond eiland nadat hun kleine schip in stormachtig weer terechtkwam.
Knabbel en Babbel leiden een excentriek groepje dieren bestaande uit Dottie, Monterey Jack en Zipper. Samen zijn ze de Rescue Rangers. Zij houden niet alleen toezicht op de mensenwereld, maar ook op de dierengemeenschap. Met andere dieren als cliënten bekommeren deze piepkleine speurders zich om misdaden die voor de politie te klein zijn. Vaak moeten ze het opnemen tegen twee aartsvijanden; de Maffia-achtige cyperse kat Fat Cat en de krankzinnige wetenschapper Norton Nimnul.
Als de kinderen Hanks trouwdaggeschenk aan Barb verzieken, roepen ze de hulp in van familievriend en superhelden-sidekick Blobbin om dit recht te zetten, en ze houden hun ouders bezig zodat die er niet achter komen.
