Deze soapserie speelt zich af in de fictieve stad Letherbridge in de Midlands, dichtbij de stad Birmingham, en volgt het personeel en de families van een dokterspraktijk.
Wanneer een LIDAR-scan een donkere massa onthult in Homestead Two, nodigt het team een ??rabbijn uit om een ??oud ritueel uit te voeren waarvan wordt aangenomen dat het portalen tussen dimensies onthult, wat huiveringwekkende gevolgen heeft.
Toni, Érika, Luna en Walter zijn vrienden, maar kennen elkaar niet persoonlijk. Ze volgen elkaar alleen op een sociaal netwerk dat voor hen net zo reëel is als het leven zelf. Daar delen de vier hun angsten, problemen en teleurstellingen over hun recente seksuele ervaringen, die hun opvattingen over het leven, liefde en vriendschap op de proef stellen.
De anime speelt zich af in de geboorteplaats van het populaire kaartspel Rush Duel, Mutsuba-cho. De tweeling Yūhi en Yuamu runnen UTS (Uchūjin Trouble Sōdansho of Alien Trouble Consulting), een groep die (zogenaamd) lastige buitenaardse wezens uit verre sectoren van de melkweg verwijdert via Rush Duel-gevechten. Op een dag vinden ze echter een echt ruimteschip, en binnenin vinden ze Yudias, een buitenaards wezen uit de Belgar Cluster. Yudias is naar de aarde gekomen om Rush Duel te zoeken om hem en zijn vrienden (die uit hun sterrenstelsel zijn verjaagd) hopelijk naar een nieuwe toekomst te leiden. Yudias zelf weet echter niets van Rush Duel. Yūhi daagt vervolgens Yudias uit voor een duel.
Lawrence is een reizende koopman die verschillende goederen verkoopt vanuit een door paarden getrokken kar. Op een dag komt hij aan in een dorp en ontmoet hij een mooi meisje met de oren en staart van een dier! Haar naam is Holo de Wijzewolf en ze brengt overvloedige oogsten. Ze wil terugkeren naar haar vaderland en Lawrence biedt aan haar mee te nemen. Nu beginnen de eens zo eenzame koopman en de eens eenzame wijzewolf aan hun reis naar het noorden.
Royal Crackers was ooit een grote snackvoerfabrikant, maar het bedrijf van de familie Hornsby is in verval geraakt. Als de patriarch van de familie in coma raakt, doet de rest er alles aan om het bedrijf weer zo groot te maken als vroeger.
Een meisje dat 's nachts door Shibuya ronddwaalt, niet in staat om te worden wat ze wil zijn. Een bijzondere ontmoeting met een meisje begint haar te veranderen.
Deze iconische familie – Dan, Jackie, Darlene, Becky en D.J. – worstelt met ouderschap, daten, een onverwachte zwangerschap, financiële druk, ouder worden en schoonfamilie in de Amerikaanse arbeidersklasse.