Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.
Een wrede crimineel terroriseert het Wilde Westen en zoekt een voormalig lid van zijn bende dat een nieuw begin maakte in een rustig stadje waar alleen vrouwen wonen.
De serie was losjes gebaseerd op de Mercer Girls, de pogingen van Asa Mercer om beschaving naar het oude Seattle te brengen door huwbare vrouwen te importeren van de oostkust van de Verenigde Staten in de jaren 1860, waar door de verwoestingen van de Amerikaanse Burgeroorlog steden een tekort aan mannen achterlieten.
Het dorpje Jericho raakt door nucleaire explosies volkomen geïsoleerd van de buitenwereld. Zonder stroom, communicatiemiddelen en informatie moeten de bewoners zien te overleven in een totaal veranderde wereld. De vraag is of Amerika is aangevallen en of zij de enige overlevenden zijn.
Augustus McRea en Woodrow F. Call, voormalige Texas Rangers, zijn partners en vrienden die samen vele gevaarlijke avonturen hebben beleefd. Gus is een romanticus, een rancher tegen wil en dank die weet hoe hij met vrouwen moet omgaan zonder er problemen mee te krijgen. Call is een gedreven, veeleisende man, een natuurlijk leider die geen enkel geduld kan opbrengen voor zwakheid. Hij is geobsedeerd door de droom ver weg een ranch op te zetten. De twee mannen verschillen als dag en nacht, maar beiden zijn doorzetters die weten dat ze op elkaar kunnen rekenen. Gus wordt meegezogen in Call's droom, en in hun kielzog verzamelt zich een bonte stoet cowboys, landverhuizers en verkenners.