21 Jump Street draait om een groep jonge agenten die hun jeugdige uiterlijk willen gebruiken om undercover te gaan en misdaden waarbij tieners en jonge volwassenen betrokken zijn, op te lossen.
Robyn McCall, een raadselachtige Afro-Amerikaanse vrouw met een mysterieuze achtergrond, gebruikt haar uitgebreide vaardigheden om mensen te helpen die nergens anders heen kunnen. McCall komt het meest over als een gemiddelde alleenstaande moeder die stilletjes haar tienerdochter grootbrengt. Maar voor een paar vertrouwde mensen is ze "The Equalizer" - een anonieme beschermengel en verdediger van de onderdrukten, die ook hardnekkig is in haar streven naar persoonlijke verlossing.
Nadat zijn moeder zijn vader verliet voor een andere man, werd Ömers perceptie van vrouwen voor altijd beschadigd, en hij beschouwt ze als onbetrouwbaar, onbetrouwbaar en zelfs gevaarlijk. De enige vrouw voor wie hij tijd heeft is zijn geliefde zus Ayse, voor wie hij alles zou doen. Ayse is zelf een geweldige romanticus en wil niets liever dan dat haar broer gelukkig is en liefde voor zichzelf vindt. Als ze ziek wordt en nog maar enkele maanden te leven heeft, begrijpt Ömer dat de enige manier waarop zijn zus gelukkig kan sterven, is door te trouwen.
Hoewel er nog steeds sporen zijn van de korte periode dat hij vampier werd, is derdejaars middelbare scholier Koyomi Araragi weer een mens. Hij komt anderen tegen met hun eigen bovennatuurlijke problemen en ontdekt dat hij zich kan inleven. Koyomi raakt betrokken bij hun leven, probeert hen te helpen en vraagt af en toe om advies aan Meme Oshino, de dakloze man die hem hielp weer mens te worden.
