Not Safe with Nikki Glaser combineert interviews, experimenten en discussies over onderwerpen die te maken hebben met seks, relaties en de dingen waar niemand over wil praten.
Op ware wijze voor het slapengaan stopt Punam Patel haar gasten in bed, praat over hun leven en lopende projecten, en laat ze inslapen met een aantal belachelijke klassieke sprookjes, die in de jeugd algemeen als normaal worden aanvaard.