Als kinderen moesten Sam en Dean Winchester er getuige van zijn dat hun moeder voor hun ogen op brute wijze werd verbrand. De vader beloofde de moordenaar van zijn vrouw te vinden en haar dood te wreken en trainde hen beiden tot professionele demonenjagers om vanaf dat moment het kwaad te bestrijden. Maar na verloop van tijd verlangde Sam naar een normaal leven en verbrak hij het contact met zijn familie.
Kort voor zijn eindexamen rechten verschijnt zijn broer Dean plotseling weer en probeert hem over te halen samen te werken op zoek naar zijn vader, die spoorloos is verdwenen. Sam, die inmiddels een normaal leven leidt en zelf een gezin wil stichten, wijst dit resoluut af. Diezelfde avond wordt zijn vriendin Jessica op dezelfde manier vermoord als zijn moeder, wat Sam's ogen opent. Hij denkt aan zijn moeder en vergezelt zijn broer om de moordenaar van de twee belangrijkste vrouwen in zijn leven te vinden.
"Hoe lang duurt het voordat je sterft?" Dat staat er op het briefje dat Raquel op haar eerste werkdag in haar tas vindt. Ze is literatuurlerares en heeft net een plaatsvervanger aangenomen op de middelbare school van haar man. Haar enthousiasme voor het lesgeven neemt sterk af door dit macabere welkom. Al snel raken beiden verstrikt in een spiraal van bedreigingen, leugens en mysteries die hun leven en dat van hun families voor altijd zullen veranderen.
Detective Rebecca Madsen en Doctor Diego Soto (gespecialiseerd in de geschiedenis van Alcatraz) werken samen met een geheim agentschap dat is opgericht om de verdwenen gevangenen terug te vinden en te arresteren. Deze gevangenen zijn z'n 50 jaar geleden verdwenen en duiken nu terug op. Samen met Emerson Hauser en Doctor Lucy Banerjee van het speciaal agentschap