Melrose Place gaat over het leven van jongvolwassenen in West Hollywood. Michael en Jane Mancini waren ooit een stabiel koppel. Michael is een gerespecteerde arts bij het Wilshire Memorial en Jane een modeontwerper. Er komt een einde aan hun gelukkige leven als hij een affaire krijgt met Kimberly Shaw. Als Jane hier achterkomt, wil ze van hem scheiden. Hun buren Alison en Billy krijgen later een relatie. Aan de andere kant woont Matt Fielding, een homoseksueel. Matt krijgt te maken met een rechtszaak nadat hij slachtoffer van discriminatie wordt.
In een statig pand uit 1900, dat dienst doet als internaat, wonen negen jongeren samen onder leiding van conciërge Victor. Wanneer nieuwkomer Nienke als ontgroening een nacht moet doorbrengen op de zolder van het huis doet ze een bizarre ontdekking: het huis heeft een geschiedenis, een groot mysterie waar niemand iets vanaf weet. Terwijl ieder op zijn eigen manier bezig is met school, vrienden, liefdes en volwassen worden, gaan de negen op zoek naar de verborgen geschiedenis van het huis. En die hadden ze maar beter met rust kunnen laten.